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国内常见质子泵抑制剂的简单对比分析

质子泵(proton pump)又称胃酸泵,其实质是一种H+/K+-ATP酶,是胃分泌H+的最终共同途径,它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜,借助ATP降解供能进行H+K+交换,特异性地将H+泵入胃腔,形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)为苯并咪唑类衍生物,能迅速穿过胃壁细胞膜,聚积在强酸性分泌小管中,转化为次磺酰胺类化合物,与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合,形成二硫键,使质子泵失活,从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。

质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病,是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。

一、常见质子泵抑制剂及其分类

1988年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来,全球已有9PPI产品上市。这些PPI产品上市的详细情况请见表1

从药理学角度分为两代:第一代包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。这些药物都存在难以克服的共同缺点,即起效时间慢,药效不够强,需多次用药后(即几天后)才能取得最大抑酸效果,且具有明显的夜间酸突破现象(nocturnalacid breakthrough,NAB),不一定能24小时稳定抑酸,服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数。药代动力学个体差异大,与其他药物相互作用明显;第二代(新一代)如雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、莱米拉唑等则有共同的优点,起效更快,抑酸效果更好,能24小时持续抑酸,个体差异少,与其他药物相互作用少。

1 全球已上市的PPIs产品

通用名/英文名

商品名

开发公司

首次上市国家

上市时间

奥美拉唑/omepramzole

洛塞克/Losec

瑞典Astra Hassie

瑞士

1988

兰索拉唑/lansoprazole

达克普隆(Takepron

日本Takeda

法国

1991

泮托拉唑/pantoprazole

泰美尼克(Pantotoc

德国Byk Gulden

德国

1994

雷贝拉唑/rabeprazole

波利特(Pariet

日本Eisai

日本

1997

埃索美拉唑/esomprazole

耐信(Nexium)

美国Astra Zenca

英国

2000

Revaprazan(酸泵抑制剂)

Rebanex

韩国Yuhan

韩国

2007

艾普拉唑/Ilaprazole

壹丽安(Aldenon

韩国Il-Yong

(丽珠集团获得知识产权)

中国

2008

右兰索拉唑/Dexlansoprazole

Kapidex

日本Takeda

美国

2009

莱米诺拉唑(Lemino-razole)

Leminon

日本化学制药公司和 Kyorin Pharm公司

日本

2010

二、国内常见的质子泵抑制剂药理学比较

目前,国内常用的有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑,其中奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑属于第一代,雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑属于第二代。现将这几种PPIs的优劣势分析如下,以便临床上更合理的应用。

PPIs临床主要用于:消化性溃疡、胃食管返流性疾病(GERD)、卓-艾综合征(Zollinger-Ellison综合征)、并与抗菌药合用根除Hp

1.消化性溃疡

PPIs均为弱碱性的苯并咪唑类化合物,吸收入血后,进入到壁细胞的分泌小管,在小管胞腔中的酸性环境下,与H+结合,进一步形成活性产物,一般为磺酰胺基化合物,与质子泵不可逆结合,使质子泵失活,从而抑制质子泵的泌酸功能,直到新的质子泵产生,壁细胞才能恢复泌酸功能,从而使平pH24h维持稳定,所以,PPIs日服1次,药效可持续24h。由于PPIs是作用于壁细胞胃酸分泌的最后步骤,因此是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。

奥美拉唑:口服20mg/d,治疗十二指肠溃疡,疗程2周,愈合率一般为75~80%,疗程4周愈合率为90%以上;治疗胃溃疡,疗程4周愈合率为70~80%,疗程8周愈合率为90%以上。

兰索拉唑:治疗十二指肠溃疡,口服30mg/d,与口服奥美拉唑20mg/d相比,2周愈合率高,但4周愈合率相同;治疗胃溃疡,与奥美拉唑相同,但3天疼痛消失率要高于奥美拉唑。

泮托拉唑:治愈率与奥美拉唑及兰索拉唑相似。

雷贝拉唑:治愈率与奥美拉唑相似,但对症状的改善要强,本品在服药后2h便有显著的抑酸效果,即可改善症状,而奥美拉唑通常需要1~2天才能缓解症状。日本及欧洲的研究结果表明:本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。

埃索美拉唑:治愈率与奥美拉唑相似,口服吸收比奥美拉唑快,因而可更快地缓解症状。

艾普拉唑:口服5mg/d的治疗效果于奥美拉唑20mg/d相当,但疗效与剂量无明显线性关系。

2. GERD胃食管反流病)

奥美拉唑:为一线治疗药物,口服20~40mg/d4~6周可治愈,并可显著降低食管内酸度。

兰索拉唑:口服30mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相同,但在缓解症状方面优于奥美拉唑。

泮托拉唑:口服40mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似。

雷贝拉唑:口服20mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似,抑酸作用要比奥美拉唑强,口服20mg/d对白天或夜间发生的严重(甚至非常严重)烧心症状的缓解作用要优于奥美拉唑40mg/d,能在服药后24h即有非常显著的持续抑酸效果。

艾普拉唑:口服5mg/d要比泮托拉唑40mg/d疗效好。

3. Hp感染

PPIs抗幽门螺旋杆菌的作用表现在两个方面:(1)直接抑制Hp。其机制为PPIs在酸性环境中活性增强,并可穿透黏液层与Hp表层的尿素酶结合,抑制尿素酶活性而达到抑制Hp的作用。(2PPIs可与抗菌药协同作用,许多抗菌药在体外有很强的抗Hp作用,但不耐酸,在胃液中易降解,不能充分发挥作用,用PPIs后胃pH升高,为抗菌药发挥抗Hp作用提供了较好的环境,使不耐酸的抗菌药能发挥最大的杀菌效应。

奥美拉唑:三联疗法(奥美拉唑20mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid),疗程1周,Hp根除率为79~96%

兰索拉唑:三联疗法(兰索拉唑30mg bid+阿莫西林500mg bid+克林霉素500mg bid),疗程1周,Hp根除率为95.5%,抗Hp作用比奥美拉唑要强。

泮托拉唑:三联疗法(泮托拉唑40mg bid+阿莫西林1000mg bid+甲硝唑400mg bid),1周或2周疗程对Hp根除率均在85%以上,但1周疗程不良反应少。

雷贝拉唑:三联疗法(雷贝拉唑10mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid),疗程1周,Hp根除率为85.0%,与奥美拉唑相似,但溃疡愈合率要高于奥美拉唑。本品合用两种抗菌药安全有效,但合用1种抗菌药的疗效不好有效率仅为60%左右。

埃索美拉唑:三联疗法(埃索美拉唑20mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid),疗程1周,Hp根除率>85.0%,溃疡愈合率>90%,与奥美拉唑相似,但无需追加单药3周,因此更加方便和经济。

艾普拉唑:三联疗法(艾普拉唑5mg bid+莫西沙星400mg bid+克林霉素500mg bid),疗程1周,Hp根除率90.9%,比奥美拉唑要强。

4 .持续时间

持续作用时间方面,服用标准剂量的PPIs 5天,胃内pH>4持续时间:埃索美拉唑为14.0h,雷贝拉唑为12.1h、奥美拉唑为11.8h、兰索拉唑为11.3h、艾普拉唑为11.0h、泮托拉唑为10.1h

总的来说,酶的诱导活性是PPIs的共同特性,是它们选择性作用于质子泵的基础。每种PPIs又各有特点。奥美拉唑可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌,从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑高。泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定。它们共同的缺点,三者代谢均主要经过CYP2C19酶,CYP2C19的基因多态性是影响它们药代动力学个体差异、疗效稳定性及药物相互作用的重要因素。新一代PPIs的雷贝拉唑主要通过非酶代谢,因而无明显个体差异,疗效稳定,与其他药物的相互作用较少。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体,由于具有代谢上的优势,相同剂量比奥美拉唑的AUC更大,因此抑酸作用更强,个体差异较小,疗效较稳定。雷贝拉唑和埃索美拉唑另一特点是比第一代PPIs pKa值大,解离快,离子型药物浓度高,因而抑酸速度快而强。尤其在治疗GERD起效快,抑酸效果更好、更彻底,能24h持续抑酸,以控制胃酸缓解症状,而且一旦消除,随后的症状控制可采用按需治疗,因此雷贝拉唑和埃索美拉唑可作为治疗GERD的首选药物。

 

 

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