9号彩票

logo home 收藏 tj
网站首页 走进医院 党务公开 院务公开 医院文化 医学科教 特色冶疗 科普知识 护理园地 专家风采 数字院报 群众路线
医学科教

导医台









医学科教>>论文选登

核苷(酸)类药物的不良反应及处理

 

                                                                                                   刘友德

 

HBV的核苷(酸)类药物的应用使乙型肝炎治疗取得了重大进展,随着此类药物在乙肝的治疗中应用越来越广,其不良反应越来越受到大家重视。目前文献报道的抗乙肝病毒核苷(酸)类药物的不良反应主要包括肾脏毒性、肌病、周围神经病变、乳酸酸中毒和其他少见不良反应。肾脏毒性主要见于阿德福韦酯,其肾毒性与药物剂量相关;肌病主要见于替比夫定,拉米夫定也可引起;周围神经炎主要发生于接受替比夫定与干扰素联合治疗的患者中,而在替比夫定单药治疗时较少见;文献报道称,MELD积分高的患者应用恩替卡韦治疗易发生乳酸酸中毒。核苷(酸)类药物的临床使用要遵循科学,既不能过分夸大不良反应,也不能对其不良反应视而不见。必要的时候,只能两害相权取其轻。

上个世纪90年代末,拉米夫定在我国大陆地区被批准用于慢性乙型病毒性肝炎患者的抗病毒治疗以来,抗HBV的核酸类药物的应用使乙型肝炎治疗取得了重大进展。目前,全球批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类药物包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦,前4种已在我国大陆地区上市,替诺福韦酯也已开展临床试验,将要上市。

人类真核细胞包括5DNA聚合酶,分别为α、β、γ、δ和ε。其中,DNA聚合酶α、β、δ和ε均位于细胞核内,参与细胞DNA的复制和修复,而DNA聚合酶γ则存在于线粒体并参与线粒体复制,也被称为线粒体DNAmtDNA)聚合酶。核苷(酸)类药物主要作用于DNA聚合酶β和γ,对人类DNA聚合酶β的抑制作用很弱,仅对DNA聚合酶γ有低水平抑制作用;而在人体细胞DNA合成中起主要作用的为DNA聚合酶α和δ,所以通常不影响人类DNA复制和修复。但由于乙型肝炎治疗的长期性,该类药物仍可能对人细胞DNA聚合酶γ产生一定的毒性作用,故药物安全性问题需要关注。临床实践中不仅要关注药物的疗效,更要注重药物的安全性。虽然药物上市前要做严格的临床前和临床试验;但由于受临床试验时间和对象的限制,有些不良反应有可能被疏漏或忽视,某些发生率很低的不良事件没有被发现,而在随后的临床应用和临床实践中发生和发现。需要说明的是,药物临床试验中可出现不良事件,但不良事件不同于不良反应,不良事件并非都与药物有关;而药物不良反应则与应用的药物有关,并对人体造成不同程度的损坏。

一、核苷(酸)类药物不良反应的发生机制

(一)线粒体毒性和线粒体DNAmtDNA)减少

线粒体是一种半自主细胞器,既依赖核DNAnDNA)编码、复制、转录和翻译,也有自己的蛋白质合成系统,可通过自身的DNA聚合酶自我合成。由于在线粒体复制过程中,mtDNA呈裸露状态,无组蛋白保护,易受到侵害,且缺乏有效的修复系统。

长期应用核苷(酸)类药物治疗可能对mtDNA聚合酶产生一定的抑制作用,导致细胞内mtDNA异常,其含量减少甚至耗竭。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成三磷酸腺苷(ATP)的主要场所,也是调控细胞凋亡和活性氧产生的重要部位。当线粒体异常或减少达一定程度时即可影响其氧化磷酸化功能,使ATP生成减少,出现细胞功能障碍或细胞凋亡。在体外试验中,许多抗HBV核苷(酸)类药物在高于人类治疗剂量10100倍时可表现出线粒体毒性。

线粒体在不同细胞中分布不一致,常集中分布于代谢活跃部位,如肌肉、心肌、神经、肝脏、肾脏、胰腺等组织的细胞中,因此,该类药物所致的线粒体损害常表现为以下疾病:肌病、肾小管病、周围神经病、肝衰竭、乳酸酸中毒、心肌病和胰腺炎等。

(二)与有机阴离子转运蛋白-1有关的肾损害

除线粒体毒性外,阿德福韦酯和替诺福韦酯相关肾小管病的发病机制还与人有机阴离子转运蛋白-1hOAT-1)对药物的聚集作用有关。阿德福韦和替诺福韦酯这2种药物均通过肾小管主动分泌的方式以原形经肾脏排泄。有研究显示,hOAT-1对阿德福韦酯有较强的亲和力,可主动摄取阿德福韦酯,使其在肾脏近曲小管周围有较高的药物浓度。在替诺福韦酯相关肾损害的患者中,亦存在这种现象。肾小管周围较高浓度的药物可能抑制肾脏近曲小管细胞的mtDNA聚合酶,使线粒体肿大、变形,mtDNA的数量明显减少,从而影响肾小管的重吸收(尤其是肾小管对磷的重吸收)和分泌功能,严重时可导致肾小管细胞凋亡。

二、核苷(酸)类药物的不良反应及处理

(一)肾脏毒性

核苷(酸)类药物导致的肾脏毒性主要见于阿德福韦酯和替诺福韦酯,二者肾毒性与药物剂量相关。一项阿德福韦酯剂量为30mg/d10mg/d和安慰剂48周治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床试验的结果表明,30mg/d的患者中有8%出现肾损害,而阿德福韦酯10mg/d的安全性与安慰剂相近。目前阿德福韦酯被批准用于治疗慢性乙型肝炎的剂量为10 mg/d,在既往无肾病的患者中,应用阿德福韦 1年的肾毒性发生率为0 5年的发生率为3%8%。而替诺福韦的肾毒性发生率显著低于阿德福韦酯。目前有限的数据显示,在慢性乙型肝炎患者的48周期间,在替诺福韦酯组(300 mg/d426例)没有患者的血肌酐较基线升高≥0.5 mg/dl,在阿德福韦酯组(10 mg/d215例)有1例(0.5%)发生。

当核苷(酸)似物引起肾功能受累时,肾小管对磷的重吸收下降,尿磷排出增多,血磷下降,故骨磷不断吸收入血,最终导致骨矿化平衡破坏,骨密度下降,表现为肾性低血磷及骨质疏松。此外,与肾毒性相关的不良反应还包括凡科尼(Fanconi)样肾小管性酸中毒、肾性电解质紊乱、急性肾小管坏死乃至肾功能衰竭。在治疗慢性乙型肝炎的过程中,肾小管病临床表现通常较轻微,仅出现血肌酐轻度升高和无症状的血磷降低,在停药或减小剂量后即可消失。典型和重症肾小管病罕见,多见于艾滋病治疗,或与用药过量和其他危险因素相关。

新近国内有多位学者进行了核苷(酸)类药物长期治疗对肾功能影响的前瞻性研究,指出①肌酐清除率对判断肾功能损伤并不敏感,血肌酐在监测肾功能长期变化中并不可靠,建议采用肾小球滤过率的估计值(eGFR)并结合胱抑素C;②阿德福韦酯长期治疗期间(1~2年后),可降低eGFR,但肌酐清除率却变化不大;③拉米夫定对eGFR影响较阿德福韦酯小;④恩替卡韦对eGFR无影响或较小;替比夫定长期治疗期间,eGFR持续改善;⑥替比夫定联合阿德福韦酯长期治疗期间,可明显改善阿德福韦酯eGFR的影响;⑦可参考和进一步研究反映近端肾小管早期损伤的指标,如尿β2微球蛋白(β2-MG尿视黄醇结合蛋白(RBP、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)。

预防和处理:对口服核苷(酸)类药物尤其是阿德福韦酯和替诺福韦酯的慢性乙型肝炎患者在治疗前和治疗期间应规律检测肾功能和血磷②对存在肾功能损害和异常的患者应避免应用阿德福韦酯;③对老年人、肾移植病人应加强监测肾功能;④接受阿德福韦和替诺福韦酯治疗期间,应尽量避免联用其他有肾毒性的药物;⑤对口服核苷(酸)类药物出现血肌酐清除率降低,应按说明书调整药物剂量,必要时更换治疗方案;⑥可采用肾小球滤过率的估计值(eGFR)并结合胱抑素C替代血肌酐和肌酐清除率,有条件者可探讨和采用反映近端肾小管早期损伤的指标。

(二) 肌病

肌病作为不良反应主要见于替比夫定,亦有拉米夫定引起肌病的报道。有研究报告,在接受替比夫定治疗4年的慢性乙型肝炎患者中,肌肉症状的发生率为3.1%20/ 655例),肌病(或肌炎)发生率为0.9%6/ 655例)。替比夫定相关肌病的临床症状通常较轻微,主要表现为肌痛、肌无力和肌酸激酶(CK)水平升高。通常首先发生CK水平升高,在16个月后出现肌痛、肌无力症状。多数患者转归较好,在停药24周后CK水平明显降低,症状亦随之改善。但病情如未得到及时处理,则可能进展为横纹肌溶解。国外有研究发现,拉米夫定可引起可逆性肌病如肌痛、乏力;血CK升高见于4.1%28 / 687例)服用拉米夫定2年者。也有拉米夫定治疗诱发横纹肌溶解症并导致死亡的个案报道。

核苷(酸)类药物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,以替比夫定较多见。另外,生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等也可引起CK升高可。包括核苷(酸)类药物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复,极少患者中断或终止治疗。

预防和处理:①应用核苷(酸)类药物前应询问患者有无甲状腺病史、肌病史或肌病家族史,有无需要治疗的严重高血脂症的病史。对有以上病史的患者,应避免选用替比夫定;对用药前出现CK升高的患者,应查清原因,权衡利弊。②在应用替比夫定期间,应对CK水平进行监测,若CK仅有正常上限3~5升高,且无症状,应分析原因、减少活动量,注意观察。如CK5~10倍以上升高,且持续升高和(或)可疑肌病的患者,应停药或换药、注意休息,通常无须特殊治疗。患者在停药48周后CK水平即可恢复正常,其后肌肉症状亦逐渐恢复。③对于肌肉症状严重或停药后恢复较慢的患者,可选择应用辅酶Q10治疗,必要时做肌电图、肌肉活检。④如患者出现剧烈肌痛,肌肉压痛、肿胀,血清CK超过正常上限10倍以上,尿色呈红褐色,尿肌红蛋白>1mg/L,应考虑横纹肌溶解,常并发乳酸酸中毒和急性肾功能衰竭,病死率高、预后差。应与相关科室合作,积极抢救。

(三)周围神经炎

周围神经炎主要发生于接受替比夫定与干扰素联合治疗的患者中,而在替比夫定单药治疗时较少见。GLOBE研究数据显示,替比夫定单药治疗的患者中,共有5例发生周围神经炎,占0.3%。但在一项替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗的临床研究中,周围神经炎的发生率高达16.7%。替比夫定与干扰素联合治疗不仅提高发生率,亦影响了发生时间和预后。接受替比夫定单药治疗的患者可能在用药425个月后发生周围神经炎,平均14个月;而与干扰素联合治疗的患者其发生的时间是用药26个月后,平均4.5个月。多数接受替比夫定单药治疗的患者在停药后症状改善或消失;而在联合治疗的患者中,约半数在停药后疾病仍可发生,症状改善慢,但尚无患者死亡的报告。替比夫定所致周围神经炎可为单神经或多神经损害,以感觉神经为主,运动神经较少受累;周围神经病的累及部位多为四肢远端,也可影响口腔味觉。此外,有报道拉米夫定和恩替卡韦也可引起周围神经病。

预防和处理:①应避免替比夫定与干扰素联合应用。②在核苷()类似物治疗期间,如患者出现手指麻木或感觉异常等症状炎应考虑到周围神经病的可能性,及时行神经传导、肌电图等检查,并注意与肌病鉴别。③一旦发生周围神经炎须立即停药,并重新选择治疗方案。④对已发生周围神经炎的患者可予以物理及针灸治疗,口服维生素B12、维生素B1或辅酶Q10

(四) 乳酸酸中毒

2009年德国学者报告,在接受恩替卡韦治疗的16例乙肝肝硬化患者中,有5例发生乳酸酸中毒,其中1例死亡。分析发现,乳酸酸中毒的发生与肝病严重程度相关, MELD积分低于18的肝功能代偿者无乳酸性酸中毒发生,其发生可能与恩替卡韦的线粒体毒性及严重肝病患者对乳酸的清除减少有关。因此,对MELD积分高的患者应慎用恩替卡韦治疗。

(五)其他不良反应

近年来,有文献报道称,拉米夫定的少见不良反应包括:①过敏性皮疹、荨麻疹、眼睑颜面浮肿伴瘙痒,偶也有喉头水肿、呼吸困难及过敏性休克;②锥体外系症状如嗜睡乏力、阵发性肌痉挛、肌肉震颤、吞咽及构音困难、舞蹈样动作、躁动不安;③精神障碍;④性功能障碍;⑤功能性听力减退;⑥血尿;⑦斑秃;⑧粒细胞减少。也有文献报道阿德福韦可导致急性重症胰腺炎,恩替卡韦引起甲状腺机能亢进及替诺福韦酯在艾滋病治疗中出现过敏反应引发的面部、四肢及躯干斑丘疹。上述研究多系个案报道,尚需进一步的循证医学证据加以证实。

目前批准用于治疗慢性乙型肝炎的口服核苷(酸)类药物在临床前、临床试验和临床实践中均较安全,不良反应少见。但是,仍须注意对其不良反应进行监测。对于核苷(酸)类药物的不良反应,应当持正确对待的科学态度,既不能过分夸大不良反应,也不能视而不见。必要的时候,只能两害相权取其轻。

 

参考文献


1.      蔡晧东. 抗乙肝病毒核苷()类似物的不良反应. 中国医学论坛报, 2010-09-13.

2.      Fontana RJ. Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B [J]. Hepatology. 2009; 49(5 Suppl):S185-195.

3.      Izzedine H, Hulot JS, Launay-Vacher V, et al. Adefovir Dipivoxil International 437 Study Group, renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B: two doubleblind, randomized, placebo controlled studies. Kidney Int 2004; 66:1153-1158.

4.      Van Bommel F, Wunsche T, Mauss S, et al. Comparison of adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B virus infection. Hepatology. 2004; 40:1421-1425.

5.      张楠, 邵明玮, 黄爱, . 阿德福韦酯致低磷性骨软化症六例分析[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013;29(5): 414-416.

6.      Van Rompay KKA, Durand-Gasselin L, Brignolo LL, et al. Chronic administration of tenofovir to rhesus macaquesfrom infancy through adulthood and pregnancy: summary of pharmacokinetics and biological and virological effects. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3144-3160.

7.      Verheist D, Monge M, Meynard JL, et al. Fanconi syndrome and renal failure induced by tenofovir: a rst case report. Am J Kidney Dis 2002; 40:1331-1333.

8.      Karras A, Lafaurie M, Furco A, et al. Tenofovir-related nephrotoxicity in human immunodeciency virus-infected patients: three cases of renal failure, fanconi syndrome, and nephrogenic diabetes insipidus. Clin Infect Dis 2003;36:1070-1073

9.      Lee JC, Marosok RD. Acute tubular necrosis in a patient receiving tenofovir. AIDS 2003; 17:3543-2544.

10.   Coca S, Parzella MA. Acute renal failure associated with tenofovir: evidence of drug-induced nephrotoxicity. Am J Med Sci 2002;324:342-344

11.   Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007;357:2576-2588.

12.   Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-year GLOBE Trial results: telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009;136:486-495.

13.   Bayraekci US, Baskin E, Ozcay F, et al. Renal fanconi syndrome and myopathy after liver transplantation: drug related mitochondrial cytopathy? Pediatr Transplant 2008; 12:109-112.

14.   Ojetti VA, Gasharrini A, Migneco A, et al. Lamivudine induced muscle mitochondrial toxicity. Dig Liver Dis 2002; 34:384-385.

15.   Adani GL, Baccarani U, Risaliti A, et al. Rhabdomyolysis due to lamivudine administration in a liver transplant recipient. Am J Transplant 2005; 5:634.

16.   Fodale V, Mazzeo A, Pratico C, et al. Fatal exacerbation of peripheral neuropathy during lamivudine therapy: evidence for iatrogenic mitochondrial damage. Anaesthesia 2005; 60:806-810.

17.   United States Food and Drug Administration. Potential Signals of Serious Risks/New Safety Information Identied from the Adverse Event Reporting System (AERS) between January-March 2008. http://www.fda.gov/cder/aers/potential_signals/potential_ signals_2008Q1.htm. Accessed February 2009

18.   蔡皓东.替比夫定与干扰素联用引起的周围神经病的临床特点及防治[J].药物不良反应杂志,200911(5)346-350

19.   Fleischer RD, Lok AS. Myopathy and neuropathy associated with nucleos(t)ide analog therapy for hepatitis B[J]. J Hepatol, 2009, 51(4):787-791.

20.   Zhang XSJin RZhang SBet alClinical features of adverse reactions associated with telbivudine[J]. World J Gastroenterol, 2008; 14(22):3549-3553.

21.   陈新月,吴亚松,马丽娜,. 替比夫定单药或联合干扰素治疗慢性乙型肝炎并发周围神经炎临床分析. 中华传染病杂志,2009; 27(1): 53-55.

22.   Lange CM, Bojunga J, Hofmann WP, et al. Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver function[J]. Hepatology. 2009(6):2001-2006.

23. 刘俊杰. 拉米夫定的少见不良反应[J]. 肝脏 2005,10(1): 62-63.

24. Weber A, Carbonnel F, Simon N,et al. Severe acute pancreatitis related to the use of adefovir in a liver transplant recipient[J]. Gastroenterol Clin Biol, 2008; 32(3):247-249.

25. 袁进,肖进,下小岩,等.恩替卡韦治疗期间发生甲状腺机能亢进[J].药物不良反应杂志,200911(4)286-287

26. Lockhart SM, Rathbun RC, Stephens JR,et al. Cutaneous reactions with tenofovir disoproxil fumarate: a report of nine cases[J]. AIDS, 2007;21(10):1370-1373.


 

关于我们 | 联系我们 | 就诊指南 | 咨询电话

网站信息仅供参考,不能作为诊断及医疗的依据,就医请遵照医生诊断
肝病专家门诊:6221371 性病科:6625563 传真:6628542
地址:烟台市环山路62号 鲁公网安备 37060202000355号
烟台市传染病医院版权所有Copyrigh 2007 All rights reserved 鲁icp备09074203
友情链接:pk10计划群  pk10网站  pk10开奖记录  pk10冠军玩法  北京pk10论坛  

免责声明: 本站资料及图片来源互联网文章,本网不承担任何由内容信息所引起的争议和法律责任。所有作品版权归原创作者所有,与本站立场无关,如用户分享不慎侵犯了您的权益,请联系我们告知,我们将做删除处理!