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认识肝硬化

更新时间:2012-7-17
肝硬化(hepatic cirrhosis)是临床常见的慢性进行性肝病,由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在我国大多数为肝炎后肝硬化,少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成,导致肝小叶结构破坏和假小叶形成,肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状,后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现,并有多系统受累,晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。
发病原因
引起肝硬化的病因很多,其中主要是病毒性肝炎所致,如乙肝、丙肝等。同时还有酒精肝、脂肪肝、胆汁淤积、药物、营养等方面的因素长期损害所致。
一、病毒性肝炎:目前在中国,病毒性肝炎尤其是慢性乙型肝炎,是引起门静脉性肝硬化的主要因素。
二、酒精中毒:长期大量酗酒,是引起肝硬化的因素之一。目前认为酒精对肝脏似有直接毒性作用,它能使肝细胞线粒体肿胀,线粒体嵴排列不整,甚至出现乙醇透明小体,是肝细胞严重损伤及坏死的表现。 
三、营养障碍:多数学者承认营养不良可降低肝细胞对有毒和传染因素的抵抗力,而成为肝硬化的间接病因。动物实验证明,喂饲缺乏胆碱或蛋氨酸食物的动物,可经过脂肪肝的阶段发展成肝硬化。
四、工业毒物或药物:长期或反复地接触含砷杀虫剂、四氯化碳、黄磷、氯仿等,或长期使用某些药物如双醋酚汀、异烟肼、辛可芬、四环素、氨甲喋呤(MTX)、甲基多巴,可产生中毒性或药物性肝炎,进而导致肝硬化。黄曲霉素也可使肝细胞发生中毒损害,引起肝硬化。 
五、循环障碍:慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄心包炎可使肝内长期淤血缺氧,引起肝细胞坏死和纤维化,称淤血性肝硬化,也称为心源性肝硬化。
六、代谢障碍:如血色病和肝豆状核变性(亦称Wilson病)等。 
七、胆汁淤积:肝外胆管阻塞或肝内胆汁淤积时高浓度的胆红素对肝细胞有损害作用,久之可发生肝硬化,肝内胆汁淤积所致者称原发胆汁性肝硬化,由肝外胆管阻塞所致者称继发性胆汁性肝硬化。 
八、血吸虫病:血吸虫病时由于虫卵在汇管区刺激结缔组织增生成为血吸虫病性肝纤维化,可引起显著的门静脉高压,亦称为血吸虫病性肝硬化。
九、原因不明:部分肝硬化原因不明,称为隐源性肝硬化。
发病机制及病理生理
肝硬化的主要发病机制是进行性纤维化。正常肝组织间质的胶原(I和Ⅲ型)主要分布在门管区和中央静脉周围。肝硬化时I型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积,内皮细胞窗孔明显减少,使肝窦逐渐演变为毛细血管,导致血液与肝细胞间物质交换障碍。肝硬化的大量胶原来自位于窦状隙(Disse腔)的贮脂细胞(Ito细胞),该细胞增生活跃,可转化成纤维母细胞样细胞。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时,称为肝纤维化。如果继续进展,小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接,使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。
临床表现
1.代偿期(一般属Child-Pugh A级):可有肝炎临床表现,亦可隐匿起病。可有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度肿大、轻度黄疸,肝掌、蜘蛛痣。影像学、生化学或血液检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。
2.失代偿期(一般属Child-Pugh B、C级):肝功损害及门脉高压症候群。
1)全身症状:乏力、消瘦、面色晦暗,尿少、下肢浮肿。
2)消化道症状:纳差、腹胀、胃肠功能紊乱甚至吸收不良综合症,肝源性糖尿病,可出现多尿、多食等症状。
3)出血倾向及贫血:齿龈出血、鼻衄、紫癜、贫血。
4)内分泌障碍:蜘蛛痣、肝掌、皮肤色素沉着,女性月经失调、男性乳房发育、腮腺肿大。
5)低蛋白血症:双下肢浮肿、尿少、腹水、肝源性胸水。
6)门脉高压:腹水、胸水、脾大、脾功能亢进、门脉侧支循环建立、食道胃底静脉曲张,腹壁静脉曲张。
3.并发症
1)感染:以原发性腹膜炎最常见。发生率约3~10%,腹部有压痛、反跳痛、腹水为渗出液,末梢血象增高。
2)上消化道出血:食道胃底静脉曲张破裂出血及肝源性胃肠道黏膜溃疡出血。
3)肝性脑病:在肝硬化基础上,病人摄入蛋白过量、消化道出血、感染、电解质紊乱均可诱发肝性脑病。
4)肝肾综合征:表现为少尿、无尿、氮质血症、低钠、高钾、肝昏迷、低血压休克。
辅助检查
一、实验室检查
1.血常规:血色素、血小板、白细胞降低。
2.肝功能实验:代偿期轻度异常,失代偿期血清蛋白降低,球蛋白升高,A/G倒置。凝血酶原时间延长,凝血酶原活动下降。转氨酶、胆红素升高。总胆固醇及胆固醇脂下降,血氨可升高。氨基酸代谢紊乱,支/芳比例失调。尿素氮、肌酐升高。电解质紊乱:低钠、低钾。
3.病原学检查:HBV-M或HCV-M或HDV-M阳性。
4.免疫学检查:
(1)免疫球蛋白:lgA、lgG、lgM可升高。
(2)自身抗体:抗核坑体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗肝脂蛋白膜抗体可阳性。
(3)其他免疫学检查:补体减少、玫瑰花结形成率及淋转率下降、CD8(Ts)细胞减少,功能下降。
5.纤维化检查:PⅢP值上升,脯氨酰羟化酶(PHO)上升,单胺氧化酶(MAO)上升,血清板层素(LM)上升。
6.腹水检查:新近出现腹水者、原有腹水迅速增加原因未明者应做腹腔穿刺,抽腹水作常规检查、腺苷脱氨酶(ADA)测定、细菌培养及细胞学检查。为提高培养阳性率,腹水培养应在床边进行,使用血培养瓶,分别作需氧和厌氧菌培养。
二、影像学检查
1.X光检查:食道胃底钡剂造影,可见食道胃底静脉出现虫蚀样或蚯蚓样静脉曲张变化。
2.B型及彩色多普勒超声波检查:肝被膜增厚,肝脏表面不光滑,肝实质回声增强,粗糙不匀称,门脉直径增宽,脾大,腹水。
3.CT检查:肝脏各叶比例失常,密度降低,呈结节样改变,肝门增宽、脾大、腹水。
三、内镜检查:可确定有无食管胃底静脉曲张,阳性率较钡餐X线检查为高,尚可了解静脉曲张的程度,并对其出血的风险性进行评估。食管胃底静脉曲张是诊断门静脉高压的最可靠指标。在并发上消化道出血时,急诊胃镜检查可判明出血部位和病因,并进行止血治疗。
四、肝活检检查:肝穿刺活检可确诊。
五、腹腔镜检查:能直接观察肝、脾等腹腔脏器及组织,并可在直视下取活检,对诊断有困难者有价值。
六、门静脉压力测定:经颈静脉插管测定肝静脉楔入压与游离压,二者之差为肝静脉压力梯度(HVPG),反映门静脉压力。正常多小于5mmHg,大于10mmHg则为门脉高压症。
疾病治疗
(一)针对肝硬化的治疗
1、支持治疗:静脉输入高渗葡萄糖液以补充热量,输液中可加入维生素C、胰岛素、氯化钾等。注意维持水、电解质、酸碱平衡。病情较重者可输入白蛋白、新鲜血浆。
2、肝炎活动的患者可给予保肝、降酶、退黄等治疗。如肝泰乐、维生素C。必要时静脉输液治疗,如促肝细胞生长素80~120mg/天,还原型谷胱甘肽1.2g/天,甘草酸类制剂等。
3、口服降低门脉压力的药物:1、心得安:国内常用量每次10~20mg,每日3次或每次40mg,每日2次。应从小量开始,递增给药。2、硝酸酯类:如消心痛每次5~10mg,每日2~3次,极量每次20mg。3、钙通道阻滞剂:如心痛定每次10~20mg,每日3次,急症给药可舌下含服。
4、补充B族维生素和消化酶。如维康福2片,每日1次。达吉2粒,每日3次等。
5、脾功能亢进的治疗:可服用升白细胞和血小板的药物,如利血生20mg,每日3次。鲨肝醇50mg,每日3次 。氨肽素1g,每日3次。必要时可行脾切除术或脾动脉栓塞术治疗。
6、腹水的治疗
(1)一般治疗:包括卧床休息,限制水、钠摄入。钠的摄入量每日为250~500mg。如果尿钠在10~50mmol/24h,说明钠潴留不甚严重者,钠的摄入量每日为500~1000mg,即氯化钠1200~2400mg,相当于低盐饮食。一旦出现明显利尿或腹水消退,钠的摄入量每日可增1000~2000mg。一般每日摄水量应限于1500毫升。如血清钠小于130 mmol/L,每日摄水量应控制在1000毫升以下。血清钠小于125 mmol/L,每日摄水量应减至500毫升到700毫升。
(2)利尿剂治疗:如双氢克尿噻,每次25~100mg,隔日或每周1~2次服用。氨苯蝶啶,每日量50~100mg,饭后服用。主要使用安体舒通和速尿。使用安体舒通和速尿的比例为100mg:40mg。开始用安体舒通100mg/天,速尿40mg/天。如利尿效果不明显,可逐渐加量。利尿治疗以每天减轻体重不超过0.5公斤为宜,以免诱发肝性脑病、肝肾综合征。腹水渐消退者,可将利尿剂逐渐减量。
(3)反复大量放腹水加静脉输注白蛋白:用于治疗难治性腹水。每日或每周3次放腹水,每次4000~6000毫升,同时静脉输注白蛋白40g。
(4)提高血浆胶体渗透压:每周定期少量、多次静脉输注血浆或白蛋白。
(5)腹水浓缩回输:用于治疗难治性腹水,或伴有低血容量状态、低钠血症、低蛋白血症和肝肾综合征病人,以及各种原因所致大量腹水急需缓解症状病人。禁忌症包括:感染性腹水、癌性腹水和内源性内毒素性腹水;重度肝功能损害(血清胆红素大于85 umol/L),严重凝血机制障碍或肝性脑病(3~4期)病人;近期内有食管静脉曲张破裂出血病人;伴严重心肺功能不全病人。一般每次放水5000~10000毫升。浓缩每1000毫升腹水中加肝素5~10mg。通过浓缩处理成500毫升,再静脉回输。
(6)腹腔-颈静脉引流术:即PVS术,它是有效的处理肝硬化、腹水的方法。但由于其有较多的并发症,如发热、细菌感染、肺水肿等,故应用受到很大限制。目前,主要适用于下列患者:顽固性腹水无法行肝移植者;顽固性腹水,而有许多腹部外科手术瘢痕不能行腹穿放腹水的患者;顽固性腹水无条件行反复放腹水治疗的患者。
(7)经颈静脉肝内门体分流术(TIPS):能有效降低门静脉压力,创伤小,安全性高。适用于食管静脉曲张大出血和难治性腹水,但易诱发肝性脑病。
7、门静脉高压症的外科治疗:适应症为食管、胃底静脉曲张破裂出血,经非手术治疗无效;巨脾伴脾功能亢进;食管静脉曲张出血高危患者。包括:门-腔静脉分流术,门-奇静脉分流术和脾切除术等。术后并发症为肝性脑病及术后再出血等。
8、肝脏移植手术:适用于常规内外科治疗无效的终末期肝病。包括:难以逆转的腹水;门脉高压症,并出现上消化道出血;严重的肝功能损害(Child 分级C级);出现肝肾综合征;出现进行性加重的肝性脑病;肝硬化基础上并发肝癌。
(二)乙肝肝硬化的抗病毒治疗
1、代偿期乙型肝炎肝硬化
HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥10拷贝/ml,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥10拷贝/ml,ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷(酸) 类似物治疗。可选择:拉米夫定100 mg,每日1次口服;阿德福韦酯10 mg,每日1次口服;恩替卡韦 0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg),每日1次口服;替比夫定600 mg,每日1次口服。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。
2、失代偿期乙型肝炎肝硬化
对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在其知情同意的基础上,及时开始核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷(酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸) 类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。
(三)丙肝肝硬化的抗病毒治疗
美国肝病学会推荐治疗方案如下:
(1)肝功能代偿的肝硬化(Child-PughA级)患者,尽管对治疗的耐受性和效果有所降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗。方案如下:1)聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗方案,至12周时检测HCV RNA,如HCV RNA下降幅度<2个对数级,则考虑停药;如HCV RNA定性检测为阴转,或低于定量法的最低检测界限,继续治疗至48周;如HCV RNA未转阴,但下降≥2个对数级,则继续治疗到24周;如24周时HCV RNA转阴,可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴,则停药观察。2)普通干扰素联合利巴韦林治疗方案:建议治疗48周。
(2)肝功能失代偿肝硬化患者,多难以耐受干扰素治疗的不良反应,有条件者应行肝脏移植术。
(四)针对并发症的治疗
1、自发性腹膜炎:选用主要针对革兰阴性杆菌并兼顾革兰阳性球菌的抗菌药物。如三代头孢、环丙沙星等。根据药敏结果和病人对治疗的反应调整抗菌药物。用药时间1~2周。
2、肝肾综合征:肾功能的改善有赖于肝功能的好转,故治疗重在肝脏原发病的治疗。在此基础上进一步治疗。①迅速控制上消化道大出血、感染等诱发因素。②控制输液量,维持水、电解质及酸、碱平衡。③扩容治疗:选用右旋糖酐、白蛋白、血浆、全血及自身腹水浓缩回输等,少用或不用盐水。可与利尿剂及小剂量强心药联用。④血管活性药物的应用:如多巴胺、前列腺素E2可改善肾血流,增加肾小球滤过率。特利加压素(terlipressin)加输注白蛋白对1型HRS的疗效已证实,用法为特利加压素0.5~1mg/次、每隔4~6h 1次,无效时可每2天加倍量至最大量12mg/d;白蛋白笫1天1g/(kg·d)、继20~40g/d(若血白蛋白>45g/L或出现肺水肿时停用)。⑤透析治疗:包括血液透析和腹膜透析。适用于急性病例,有肝再生可能者,或有可能做肝移植者。否则只是延长患者的死亡过程而已。⑥外科治疗与肝移植:经颈静脉肝内门体分流术适用于肝硬化伴有顽固性腹水并发肝肾综合征者。但效果尚不能令人满意。术后仍需辅以透析治疗。肝移植术是目前公认的疗效最好的治疗方法。⑦其他治疗:避免强烈利尿、单纯大量放腹水及使用损害肾功能的药物。有报道TIPS可促进HRS患者肾功能的恢复和难治性腹水的消退,并可提高1型HRS患者生存率。对药物治疗疗效欠佳的1型HRS患者如无禁忌可试用。
3、肝性脑病:1、消除诱因、低蛋白饮食。2、纠正氨中毒:口服乳果糖,乳果糖可酸化肠道、保持大便通畅、改变肠道pH值,使肠道产氨量及吸收氨量减少,并能减少内毒素血症及其他毒性物质吸收。开始剂量为30~50毫升,每日3次,进餐时服用。后调整剂量以每日排2次糊状便为佳。可用乳果糖+生理盐水高位灌肠。也可用酸性液灌肠,如生理盐水500毫升加适量0.25%~1%乙酸或食醋。谷氨酸钠(钾)每次4支,加入葡萄糖液中静脉滴注,1~2次/天,适用于外源性HE、代谢性酸中毒。精氨酸10~20g加入葡萄糖液中静脉滴注1次/天,适用于代谢性碱中毒、或谷氨酸钠疗效不好时。一般与谷氨酸钠合并使用可抵消副作用,增强疗效。门冬氨酸钾镁:与氨结合形成天门冬酰胺而有去氨作用。3、支链氨基酸治疗、拮抗相关性毒素。4、积极防止脑水肿。5、各种顽固、严重的肝性脑病、终末期肝病可行人工肝、肝移植术。
4、食道、胃底静脉曲张破裂出血:如不及时抢救,可危及生命。建立血流动力学监护,扩容、输血、降低门脉压(生长抑素、奥曲肽、硝酸甘油+垂体后叶素)、止血、抑酸、三腔管压迫止血、内镜治疗、胃冠状静脉栓塞、外科手术、经颈静脉肝内门体静脉支架分流术。
5、原发性肝癌的治疗:目前可应用手术、介入(血管栓塞+CT导引局部消融)、局部放疗(r刀、直线加速器、三维适形放疗)等治疗手段个体化治疗肝癌。利卡汀、索拉菲尼、基因治疗、生物治疗可防治复发。[3]
疾病预后
肝硬化的预后与病因、肝功能代偿程度及并发症有关。酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化、肝淤血等引起的肝硬化,病因如能在肝硬化未进展至失代偿期前予以消除,则病变可趋静止,相对于病毒性肝炎肝硬化和隐源性肝硬化好。Child-Pugh分级与预后密切相关,A级最好、C级最差。死亡原因常为肝性脑病、肝肾综合征、食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症。肝移植的开展已明显改善了肝硬化患者的预后。
疾病预防
在我国最常见的病因是病毒性肝炎,主要是乙型病毒性肝炎,其次为丙型肝炎,所以预防本病首先要重视病毒性肝炎的防治。早期发现和隔离病人给予积极治疗。注意饮食,合理营养,节制饮酒,加强劳动保健,避免各种慢性化学中毒也是预防的积极措施。对于有上述病因而疑有肝硬化者应及时进行全面体检及有关实验室检查,争取在代偿期得到合理积极治疗,防止向失代偿期发展。定期体格检查,同时避免各种诱因,预防和治疗可能出现的并发症。
饮食注意
肝硬化病人的饮食原则是高热量、高蛋白质、高碳水化合物、高维生素,限制高脂肪和易于消化饮食为宜。当肝功能显著减退并有肝昏迷先兆时,应对蛋白质摄入适当控制。做到定时、定量、少量多餐。提倡低盐饮食或忌盐饮食。食盐每日摄入量不超过1~1.5,饮水量在2000毫升内,严重腹水时,食盐摄入量应控制在500毫克以内,水摄入量在1000毫升以内。应忌辛辣刺激之品和坚硬生冷食物,不宜进食过热食物以防并发出血。
疾病护理
肝脏与精神情志的关系非常密切。情绪不佳,精神抑郁,暴怒激动均可影响肝的机能,加速病变的发展。树立坚强意志,心情开朗,振作精神,消除思想负担,会有益于病情改善。肝硬化代偿功能减退,并发腹水或感染时应绝对卧床休息。在代偿功能充沛、病情稳定期可做些轻松工作或适当活动,进行有益的体育锻炼,活动量以不感觉到疲劳为度。

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